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內(nèi)分泌治療是激素受體陽性（HR+）乳腺癌有效的治療手段之一。盡管如此，仍有20%~30%的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療的過程中、或在完成治療后出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，其耐藥是關鍵原因。前幾期的文章我們已經(jīng)介紹導致乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的一大機制——基因組變異，如ESR1基因突變、PAM信號通路改變、MAPK信號通路改變等。接下來介紹另一大機制——表觀遺傳變異。

表觀遺傳修飾的異常被認為有助于乳腺癌的進展并影響乳腺癌的治療，主要通過DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀遺傳機制直接或間接導致參與通路的蛋白質(zhì)發(fā)生改變^[1]。

DNA甲基化是最早被發(fā)現(xiàn)與基因抑制相關的表觀遺傳調(diào)控機制，通過對雌激素受體（ER）表達下調(diào)和ER靶基因的調(diào)控作用導致雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌的內(nèi)分泌治療耐藥。其中，ESR1基因突變是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的主要機制，在《揭秘ESR1基因突變：乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的關鍵因素》文章中也做了詳細說明。但除了ESR1基因突變外，近年來還發(fā)現(xiàn)ESR1基因甲基化引起ER表達降低并導致內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象。

PART01 ESR1基因甲基化

American Association for Cancer Research的一項研究結果就支持該結論，這項研究也是第一個展示循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）及配對循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中表觀遺傳變化的研究[2]。該研究將CTCs及配對血漿ctDNA中的ESR1甲基化作為潛在生物標志物，以評估依維莫司/依西美坦治療的效果。研究包含一個訓練組和一個獨立組，并評估了19例接受依維莫司/依西美坦治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者連續(xù)外周血樣本分離得到的CTCs中的ESR1基因甲基化狀態(tài)（下稱“19例乳腺癌患者”）。

1）對訓練組進行分析：來自65例原發(fā)性乳腺癌FFPE樣本中，有56例樣本（86.2%）的ESR1基因甲基化狀態(tài)與ER表達呈顯著負相關（圖1）。

圖1 原發(fā)性乳腺腫瘤ER表達（IHC）與ESR1基因甲基化比較

2）對獨立組進行分析：來自58份CTCs與ctDNA配對的樣本中，有57份（98.3%）配對樣本的ESR1基因甲基化情況完全一致，表明ctDNA和CTCs有一個共同的起源（圖2）。

圖2 CTCs與ctDNA配對的樣本中ESR1甲基化的比較

3）對19例乳腺癌患者進行分析：在10例未發(fā)現(xiàn)ESR1基因甲基化的患者中，有8例（80%）達到部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD），2例（20%）出現(xiàn)疾病進展（PD）；在9例ESR1基因甲基化的患者中，有2例（22.2%）達到PR或SD，7例（77.8%）為PD（圖3）。經(jīng)過平均20個月的隨訪，與ESR1基因未甲基化的患者相比，具有ESR1基因甲基化的患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著不同，其發(fā)生進展（HR=4.022）和死亡風險（HR=3.199）顯著增加（圖4）。

圖3 HR+晚期乳腺癌患者CTCs中ESR1基因甲基化狀態(tài)與內(nèi)分泌治療反應的關系

圖4 接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者ESR1基因甲基化相關的Kaplan-Meier圖

然而，對于ESR1基因甲基化是否會導致內(nèi)分泌治療耐藥還存在一定的爭議。Erasmus MC Cancer Institute的一項研究結果表明：ESR1基因甲基化狀態(tài)可調(diào)控ER表達水平，但未找到支持內(nèi)分泌治療耐藥的證據(jù)，反而發(fā)現(xiàn)ESR1基因甲基化狀態(tài)可能會受到年齡因素的影響（圖5、圖6）^[3]。

圖5 ESR1基因甲基化狀態(tài)可調(diào)控ER表達水平

圖6 隊列1和2患者cfDNA中的ESR1基因甲基化情況

PART02其它ER靶基因甲基化

除了ESR1基因甲基化，與ER表達相關的調(diào)控因子發(fā)生甲基化也會引起ER表達降低和內(nèi)分泌治療耐藥現(xiàn)象。

國內(nèi)一項多中心研究通過轉(zhuǎn)錄組分析9對配對的前期未用他莫昔芬治療和復發(fā)對他莫昔芬耐藥的乳腺癌組織，發(fā)現(xiàn)SALL2表達在治療過程中顯著降低，且在對他莫昔芬耐藥的乳腺癌中發(fā)現(xiàn)SALL2基因啟動子高度甲基化（圖7、圖8）；通過體內(nèi)實驗顯示，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑能使對他莫昔芬耐藥的乳腺癌重新對他莫昔芬治療敏感（圖9）[4]。研究證實SALL2是ER表達的關鍵上游調(diào)控因子，且SALL2基因甲基化會引起ESR1和PTEN基因活性下調(diào)并激活PAM信號通路，進一步導致ER+乳腺癌出現(xiàn)雌激素非依賴性生長和他莫昔芬耐藥（圖10）^[4]。

圖7 經(jīng)治療的ER+乳腺癌（無復發(fā)或復發(fā)）及ER-乳腺癌組織中SALL2和ERα表達情況

圖8 SALL2基因在指定細胞中的甲基化狀態(tài)

圖9 經(jīng)制定方案治療后的腫瘤生長曲線

圖10 SALL2基因甲基化介導的ER+乳腺癌他莫昔芬耐藥性

除了SALL2基因，GREB1基因甲基化同樣可影響腫瘤細胞對內(nèi)分泌治療的敏感性。對于內(nèi)分泌治療敏感的乳腺癌患者，由于體內(nèi)存在豐富的GREB1蛋白，無法將必要的共激活因子（如p300和CBP）募集至ERα結合位點，從而導致下游靶基因的快速失活，避免了內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性。然而，長期使用他莫昔芬治療會改變表觀遺傳酶（如EZH2和DNMTs）的活性，進而引起GREB1啟動子的高度甲基化。GREB1蛋白的低水平表達會重編程ERα依賴性轉(zhuǎn)錄機制，并誘導產(chǎn)生獨特的轉(zhuǎn)錄組，最終導致乳腺癌細胞產(chǎn)生耐藥性（圖11）^[5]。

圖11 由EZH2-ERα-GREB1驅(qū)動的內(nèi)分泌治療耐藥機制

今天就簡單介紹關于HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的表觀遺傳修飾機制之DNA甲基化，下一期再為大家揭曉內(nèi)分泌治療耐藥的組蛋白修飾和非編碼RNA的表觀遺傳機理哦！

參考文獻

[1] Seminars in cancer biology.Academic Press,2022,83:152-165.

[2] Clinical Cancer Research,2018,24(6):1500-1510.

[3] International Journal of Molecular Sciences,2022,23(10):5631.

[4] EMBO Molecular Medicine,2019,11(12):e10638.

[5] Cancer research,2018,78(3):671-684.

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