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 前言

盡管近年來死亡率有所下降，肺癌仍然是我國癌癥死亡的主要原因。間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排（融合）約占非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的5%。由于生存期顯著優(yōu)于化療，在過去的十年中，ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為晚期或轉(zhuǎn)移性ALK融合患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是新興的生物標(biāo)志物，可提示實(shí)體瘤中免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的療效。由于MMRd/ MSI-H且TMB-H的ALK融合陽性NSCLC極為罕見，針對這類患者，ALK-TKIs或基于ICB療法的療效尚不清楚。飛朔生物和合作伙伴報(bào)道了一例MMRd/ MSI-H且TMB-H的ALK融合陽性肺腺癌患者，通過多線ALK-TKIs和ICB聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)了長期生存。研究近期發(fā)表于期刊ANTI-CANCER DRUGS。

案例報(bào)道

一位60歲女性患者因數(shù)月的呼吸短促、胸悶、疼痛轉(zhuǎn)診至合作伙伴醫(yī)院?；颊哂?5年的高血壓病史，無吸煙史，無家族癌癥病史。2020年10月10日行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），顯示右肺上葉占位性病變，伴頸部、縱隔、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cT2bN3M1）。病理診斷轉(zhuǎn)移性肺腺癌。組織活檢和右側(cè)頸部穿刺活檢的免疫組織化學(xué)（IHC）一致顯示AE1/AE3、Ki-67（70%）和CK7陽性，TTF-1、p63、p40、synaptophysin、CK5、CD56和Napsin陰性。穿刺活檢經(jīng)IHC和實(shí)時(shí)PCR（RT-PCR）證實(shí)為ALK融合陽性腺癌。程序性死亡配體1（PD-L1）E1L3N抗體染色陽性，腫瘤比例評分（TPS）為80%?；谘獫{游離DNA（cfDNA）的下一代測序（NGS）顯示EML4-ALK融合（e13:a20），TMB-H（46.08個(gè)突變/Mb）和MSI-H狀態(tài)，以及MLH1 p.E668*，TP53 p.P152Rfs*18，ARID1A p.D1850Tfs*33，STK11 p.D53Gfs*110和PBRM1 p.E1107Rfs*11多個(gè)突變。穿刺活檢標(biāo)本的IHC證實(shí)腫瘤細(xì)胞中MLH1和PMS2蛋白的完全缺失，但NGS胚系檢測不支持Lynch綜合征。

 IHC顯示MLH1（a）和PMS2（b）蛋白完全缺失

患者于2020年11月1日開始接受伊魯阿克一線治療。2020年12月首次隨訪CT顯示部分緩解。2021年1月27日，CT顯示右上肺及右側(cè)氣管旁淋巴結(jié)腫物增大，隨后患者接受阿來替尼二線治療。在接下來的2個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，右上肺腫物持續(xù)增大，縱隔淋巴結(jié)腫大。ALK-TKIs治療失敗后（3月25日），患者接受了順鉑、培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗治療。6月20日的CT顯示右上肺腫物增大，縱隔和右側(cè)鎖骨淋巴結(jié)腫大，右側(cè)腎上腺發(fā)現(xiàn)新病灶。6月28日，患者接受了8個(gè)周期的信迪利單抗（200 mg）聯(lián)合安羅替尼（10 mg）四線治療。期間影像學(xué)顯示病情改善，右上肺和右側(cè)腎上腺病灶縮小。

2022年1月26日，CT顯示右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)增大，同時(shí)右側(cè)頸部腫塊增大伴有疼痛。對右側(cè)頸部腫塊行穿刺活檢進(jìn)行病理評價(jià)和NGS分析，使用22C3抗體檢測PD-L1顯示TPS為10%。NGS結(jié)果與2020年10月16日的結(jié)果一致，檢出EML4-ALK融合（E13:E20），TMB-H和MSI-H。2月25日，臨床團(tuán)隊(duì)改變了治療方案，使用4個(gè)周期的信迪利單抗200 mg聯(lián)合白蛋白紫杉醇400 mg加卡鉑500 mg，作為五線治療。此外，2022年3月14日至4月24日，患者接受了60 Gy/30 fx的右側(cè)鎖骨上放療。6月15日的CT發(fā)現(xiàn)部分反應(yīng)，右肺腫塊、縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)病灶有所改善。8月24日，患者接受了信迪利單抗聯(lián)合白蛋白-紫杉醇治療，一個(gè)周期后患者出現(xiàn)低鈉血癥、骨髓抑制、甲狀腺功能減退等不良事件，經(jīng)強(qiáng)的松和甲狀腺素治療后好轉(zhuǎn)。由于對化療不耐受，患者于10月31日繼續(xù)使用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為維持治療。

2023年3月13日，患者接受了95% PTV, 40 Gy/20 fx的右側(cè)腎上腺放療，隨后疾病再次進(jìn)展。8月14日，右側(cè)頸部腫塊穿刺活檢的NGS檢測顯示EML4-ALK（11.13%）、STK11突變（36.9%），TMB-H（82.74突變/Mb）和MSI-H狀態(tài)。使用22C3抗體檢測PD-L1顯示TPS為60%。在以ICB為基礎(chǔ)的治療進(jìn)展后，患者接受洛拉替尼治療，仍在隨訪中，總生存期超過3年。

 治療過程中的基因檢測結(jié)果

 診斷和治療經(jīng)過和疾病進(jìn)展

討論

ALK融合NSCLC的TMB通常較低，中位數(shù)低于3個(gè)突變/Mb。之前的研究表明，ALK陽性合并高TMB與ALK-TKIs耐藥相關(guān)。在對克唑替尼應(yīng)答較差的患者中觀察到DNA修復(fù)基因（TP53、MLH1、MSH2和XPA）突變和高突變狀態(tài)。

NSCLC中MMRd/MSI-H的頻率僅為0.41%（21/5171），幾乎所有患者都有吸煙史。MMRd/MSI-H的NSCLC患者往往具有較高的TMB、MLH1和TP53突變，并且大多數(shù)肺腺癌患者具有激活的驅(qū)動(dòng)基因突變，包括EGFR、KRAS和ERBB2。

ALK融合與腫瘤細(xì)胞PD-L1高表達(dá)呈正相關(guān)，但ALK變異的NSCLC對ICB單藥治療低應(yīng)答。PD-L1高表達(dá)的ALK融合腫瘤Tregs細(xì)胞偏高，CD8+T細(xì)胞數(shù)量降低，導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境和ALK靶向治療的療效不佳。

本病例治療中使用了信迪利單抗和安羅替尼，顯示出良好的應(yīng)答?；贗CB的方案對MSI-H合并ALK重排的NSCLC患者具有治療潛力，需要進(jìn)一步研究。由于先前研究報(bào)道的不可接受的副作用，治療中沒有使用ICB聯(lián)合ALK-TKI治療。

據(jù)我們所知，這是第一例MMRd/ MSI-H、TMB-H且ALK融合陽性，通過ICB聯(lián)合抗血管生成治療獲得長期獲益的病例。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)

Long-term survival of an ALK fusion lung adenocarcinoma patient with high mutation burden and microsatellite instability high: a case report[J]. Anticancer Drugs. 2025 Feb 6.